肺癌的赛道上,一边是基因突变,一边是靶向药
  • 2019-07-23T09:00:24.000Z

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两年前的夏天,于女士(化名)因为呼吸困难和胸痛到医院就诊,被诊断为右上肺低分化腺癌。

 

当时,于女士66岁,之前并没有吸烟史。

 

进一步PET/CT检查,发现除了右上肺的肿块之外,双肺还有多发转移,右侧胸膜也有转移,同时可能还有骨转移和胰腺转移。

 

对右肺活检组织的基因检查,发现了 EGFR基因 L858R突变


这个突变是EGFR靶向药的靶点,从2017年8月起,于女士开始服用 EGFR 一代靶向药厄洛替尼

 

一个月之后复查,CT扫描显示疗效不错,病情出现了部分缓解。

 

虽然说吸烟导致肺癌,但是于女士却代表了一类特殊的患者亚洲女性不吸烟,这些女性一但发生肺癌,有40%的可能性携带有EGFR基因突变



厄洛替尼显示出了治疗效果,但是好景不长。3个月之后的复查, CT显示右肺肿块和肺部转移病灶都出现了进展,并在血液样本的基因检查中,发现了 EGFR 基因 T790M突变

 

出现了这个突变,就会对一代靶向药耐药,这也是于女士病情出现进展的原因。

 

一代靶向药失效了,幸好还可以使用三代靶向药奥希替尼(泰瑞沙)。

 

在美国,奥希替尼只用了2年半的时间就完成了临床试验并提交注册申请,迅速获得FDA批准,用于治疗出现耐药性的T790M患者。随后,又推广到一线使用,即有EGFR基因 L858R等突变的肺癌患者,也可以直接使用奥希替尼。


在中国,奥希替尼也已获批,但是尚未用来替代一代EGFR靶向药。

 

在改用奥希替尼之后,于女士的病情又一次出现了缓解。



2018年3月,也就是于女士使用奥希替尼4个月之后, CT复查显示肺肿块有进展,肺部和胸膜转移恶化。此外,于女士出现了左肩痛,骨扫描发现骨转移迹象。于女士随即进行了姑息性放疗。

 

又过了两个月,发现肺部病情持续进展,对血液样品的基因检查只发现了EGFR  L858R 突变,之前的T790M突变已经不见了。

 

因为之后的胸/腹部CT检查发现双肺和胸膜病变持续进展,腹部有新发淋巴结肿大,以及若干新的疑似转移病灶,医生认为可以确认于女士已经对奥希替尼耐药了。2018年6月,于女士停用了奥希替尼,接受了4个周期的卡铂/培美曲塞/安维汀化疗。在此期间,病情稳定。

 

对于奥希替尼的耐药机制,目前认为有这样几种情况:1. MET扩增或突变;2. HER2扩增或突变;3. EGFR C797S突变;4. 其他突变。

 

无论是哪种情况,目前都没有成熟的针对奥希替尼耐药的治疗,虽然有一些临床试验在开展,但是比较合理的是进行化疗。于女士选择的也正是化疗。


9月份,对血液样本进行了基因检查,发现MET和HER2基因扩增;EGFR除了有L858R突变,还有D262Y突变;此外,还有ROS1和NTRK融合突变

 

MET和HER2基因扩增的出现,很好地解释了为什么EGFR靶向药很快就失效了。


有人可能比较疑惑:为什么之前的基因检查查不到呢?其实,这取决于癌细胞有多少、检查方法的灵敏度有多高。如果体内有这些突变的癌细胞还不多,检查的难度就比较大,而且即便是目前最好的血液检查,灵敏度也达不到百分之百。

 

令人欣慰的是,此次基因检查还发现了ROS1和NTRK突变,由于这两个突变都有对应的靶向药,未来的治疗又多了选项。


虽然化疗暂时控制了病情,但是10月份复查的时候,发现了更多的纵隔淋巴结肿大。于女士因此进行了3个周期的培美曲塞+安罗替尼治疗,以防病情进一步恶化。

 

在2018年12月,于女士开始使用克唑替尼。这款靶向药对ROS1突变有一定效果。不幸的是,于女士对这个药有严重的不良反应,出现了严重的呕吐,在服用仅仅3周之后,于女士就停用了克唑替尼。



2019年1月进行的胸、腹部CT复查,显示双肺、胸膜肿瘤和胸腹部淋巴结病情都有进展,在胰腺、左侧肾上腺、右肾和骨都有转移的迹象。胸膜活检发现有小细胞肺癌细胞,对胸膜活检组织的基因检查发现EGFR L858R突变、NTRK1融合突变;对外周血液样品的基因检查发现EGFR T790M、EGFR L858R、ALK突变、NTRK1融合突变

 

由于活检中看到小细胞肺癌,医院认为于女士的病情从非小细胞肺癌转向小细胞肺癌,于是开始了针对小细胞肺癌的依托泊苷口服化疗。

 

因为基因检查多次发现NTRK1基因融合,于女士于2月开始服用NTRK的靶向药拉罗替尼(Larotrectinib)。该药于2018年年底在美国获得批准,目前国内还没有,于女士只能通过香港的医生获得治疗。



因为国内医院病理诊断为小细胞肺癌,并且开始按小细胞肺癌来治疗,于女士困惑了,自己到底是哪种肺癌呢?会不会是之前的诊断有问题?现在接受的治疗是否对症呢?

 

于女士的家人通过 MORE Health 爱医传递 找到美国医生会诊,希望对病理进行确诊,并对治疗提供意见。

 

MORE Health 爱医传递为于女士推荐了美国斯坦福医学中心的病理学教授Gerald Berry博士。



Gerald Berry博士通过MORE Health 爱医传递自主研发的线上会诊平台,仔细查看了于女士的病理资料。借助该平台,医生无需下载软件便能通过浏览器轻松查阅CT图像,PET,MRI影像等医学影像资料信息,图像可被发大百倍千倍而丝毫不失真,确保影像传输的高精准度、高保真度和医疗信息的顺畅读取。



首次活检的时间是在2017年8月3日,包含了右肺肿块核心组织,显示上皮细胞恶性肿瘤,由形态较统一的细胞组成,胞核中等大小,核仁小而不明显,存在核分裂象和肿瘤细胞坏死。免疫组织化学染色看到显著而广泛的突触素染色,支持高级别神经内分泌癌。没有看到任何小细胞癌的特征。


第一次活检结果。图/患者提供,禁止转载


第二次活检是2018年9月10日的“胸膜”活检,它包含了多个坏死肿瘤的碎片。肿瘤细胞的残存轮廓免疫染色表达细胞角蛋白,但这种坏死程度削弱了细胞病理学评估和分类的明确度。


第二次活检结果。图/患者提供,禁止转载

 

第三次活检,是2019年1月11日的 “胸膜”活检,包含了多个组织碎片,其中很多是坏死或纤维化的。从存活的肿瘤片段上看,组织病理学特点与2017年活检材料基本一致,没有看到任何可归类为小细胞癌的区域。免疫表型特征也跟2017年的免疫染色相似。增值率高,达70-80%。


第三次活检结果。图/患者提供,禁止转载

根据组织病理学和免疫表型结果,Dr. Berry认为2017年和2019年的活检结果是相似的,在这两个可以用来评估的活检标本中都没有看到小细胞癌。实际上该肿瘤归类应该为大细胞神经内分泌癌

 

大细胞神经内分泌癌是一种比较少见的肺癌,只占肺癌总数的3%左右。之前也有携带EGFR靶向突变的病例报道[1],靶向治疗的效果也不错。


根据Berry医生对病理结果的分析,美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心肺癌专家Dr. Gregory J. Riely提供了相应的治疗建议。



鉴于存在NTRK1基因融合,使用拉罗替尼进行治疗是非常合理的,此药在携带该突变的患者中应答率高达75%。

 

对于依托泊苷,则应该停药,不应该把依托泊苷和拉罗替尼联用,因为没有关于同时使用这两种药的研究数据。

 

此外,美国专家还注意到于女士可能还未开始服用治疗骨转移的双膦酸盐(如唑来膦酸),建议将此药加入到用药方案里面。



在服用拉罗替尼之后,于女士整体感觉不错,精神状况比吃其它药的时候都好;呼吸困难、手脚疼痛、胃口不佳、耳鸣、行走困难等均有所改善。

 

但是,拉罗替尼的用药出现了状况。因为该药在中国还没有正式上市,于女士是自费通过自己的途径购买。在第一个月的用药结束后,中间会有7天的间隔。目前于女士手里有7颗药,还可以吃最后7天,是仍然每天一颗,然后停药7天呢?还是隔一天吃一颗,熬到拿到下一个月的药?于女士希望医生给个建议。

 

对此,美国的专家认为应该继续正常服用完整剂量的拉罗替尼。在等待续药的一周里,也不要服用依托泊苷或者其他化疗药物。只要等待续药的时间不是太久,就不需要恢复任何其他化疗。但是,如果要持续等待4周以上,那么恢复口服依托泊苷治疗是合理的,但在重新开始服用拉罗替尼之后,就应该停止依托泊苷。


然而,本来以为拉罗替尼会断药一周,结果却断了一个月。


由于之前自己的购药途径不稳定,出现。于女士也打听了一下直接从美国买药的可能性。其实通过MORE Health 爱医传递会诊之后,如果美国医生同意接受患者,建立医患关系,在美国的一些州是可以开具处方,并在有出口资质的特殊药房获取药品。理论上,只要美国不断药,国内患者就不会断药。比较了一下价格,于女士发现这样操作比通过自己的途径拿到的药还要便宜不少,准备以后就找美国医生开药。


虽然在服用拉罗替尼,但是于女士想减量。规定剂量是每天200mg,也就是每天两次,每次一片,于女士想减少到每天一片。原因有几个方面:一是经济方面的原因,因为这个药很贵,如果要长期使用,实在难以负担;二是想降低副作用;三是据说亚洲人跟欧美人在体质上有差别,亚洲人每天服用100mg就可以。

 

对此,美国专家不认为该药物对亚洲患者和西方患者有剂量上的差异,建议于女士还是按照200mg/天的推荐剂量进行治疗。减少剂量的唯一情况是患者的体表面积(BSA)过低(小于1.5平方米),或者是出现了需要减量的副作用,但是具体怎样降低剂量,需要按照用药指南来操作。如果出现了副作用,而副作用是由于联合使用拉罗替尼和泰瑞沙引起,那么停掉泰瑞沙之后就能缓解。

 

如果是因为药物的价格昂贵,可以考虑用克唑替尼或洛拉替尼[2]来替代拉罗替尼。这是因为新的活检和先前的液体活检显示有ROS1突变,这两款药都是针对ROS1的靶向药。



于女士在2019年5月进行了复查,发现胸部、腹部和脑部的疾病都有进展。因为之前有一个个月停过拉罗替尼,不清楚目前的进展是停药所造成,还是拉罗替尼已经不再起作用了。如果是拉罗替尼耐药了,那么可以考虑恩曲替尼(entrectinib)[3]。这个药物在美国已经完成临床研究,正等待正式批准,不但可以靶向NTRK,还可以靶向ROS1,而这两种突变于女士都有,可以达到一箭双雕的目的。


与拉罗替尼相比,恩曲替尼还有一个优点,就是血脑屏障的穿透力强,这对于已经出现脑转移的患者简直就是雪中送炭。缺点也有一个,就是中国目前没有这个药。

 

还有一种治疗选择,就是使用针对ROS1异位突变/ALK突变的克唑替尼或洛拉替尼(lorlatinib)。于女士之前也用过克唑替尼,副作用比较大,洛拉替尼或许更好些,这个药物是二代药物,治疗效果比克唑替尼好,尤其是对脑转移的效果获得提高,更适合于女士目前的症状[2]



于女士既是不幸的,也是幸运的。


得了肺癌是不幸,还是一种比较罕见的肺癌,短短两年内出现了那么多基因突变,也是不幸,因为这些新的突变,靶向药耐药,疾病进展。


但是,能有机会不停地使用新的靶向药,这是有幸。如果早几年罹患了于女士这样的病,不但治疗的选项少,化疗的副作用还很大,预期生存时间可能只有3-6个月。


由于一波又一波靶向药的出现,大量的携带这些靶向突变的患者生存期获得延长,生活质量也有一定的保障。比如肺癌,之前很少看到脑转的患者,因为还没有来得及进展到脑转移,患者往往就离开了。


对患者来说,有治疗的选项,总比没得选强。于女士的身体里,已经装进了一代又一代的肺癌靶向药。希望她能挺住,在抗癌的道路上越走越远!



参考文献

1. Aroldi, F., et al., Tyrosine Kinase Inhibitors in EGFR-MutatedLarge-Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Lung A Case Report. Case reportsin oncology, 2014. 7(2): p. 478-483.

2. Solomon,B.J., et al., Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol, 2018. 19(12): p.1654-1667.

3. Drilon, A., et al., Safety and Antitumor Activity of the Multitargeted Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor Entrectinib: Combined Results from Two Phase I Trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov, 2017. 7(4): p. 400-409.